En utilisant l’IA, des scientifiques ont trouvé un médicament qui pourrait combattre les infections résistantes aux médicaments.

Scientists found a drug to fight drug-resistant infections using AI.

L’algorithme d’apprentissage automatique a identifié un composé qui tue Acinetobacter baumannii, une bactérie qui se cache dans de nombreux environnements hospitaliers.

En utilisant un algorithme d’intelligence artificielle, des chercheurs du MIT et de l’Université McMaster ont identifié un nouvel antibiotique capable de tuer un type de bactérie responsable de nombreuses infections résistantes aux médicaments.

• Nouvel outil aide les gens à choisir la bonne méthode pour évaluer les modèles d’IA.
• Nouveau modèle offre un moyen d’accélérer la découverte de médicaments
• Un pas vers des pilotes automatiques sûrs et fiables pour le vol

Si développé pour être utilisé sur les patients, le médicament pourrait aider à combattre Acinetobacter baumannii, une espèce de bactérie souvent trouvée dans les hôpitaux et pouvant entraîner une pneumonie, une méningite et d’autres infections graves. Le microbe est également une cause principale d’infections chez les soldats blessés en Irak et en Afghanistan.

“Acinetobacter peut survivre sur les poignées de porte et l’équipement hospitalier pendant de longues périodes, et il peut prendre des gènes de résistance aux antibiotiques dans son environnement. Il est maintenant très courant de trouver des isolats de A. baumannii résistants à presque tous les antibiotiques”, explique Jonathan Stokes, un ancien post-doctorant du MIT qui est maintenant professeur adjoint de biochimie et de sciences biomédicales à l’Université McMaster.

Les chercheurs ont identifié le nouveau médicament dans une bibliothèque de près de 7 000 composés médicamenteux potentiels en utilisant un modèle d’apprentissage automatique qu’ils ont entraîné pour évaluer si un composé chimique inhiberait la croissance de A. baumannii.

“Cette découverte confirme encore la prémisse selon laquelle l’IA peut accélérer et étendre considérablement notre recherche d’antibiotiques novateurs”, déclare James Collins, professeur Termeer de génie médical et scientifique à l’Institut de génie médical et scientifique (IMES) et au département de génie biologique du MIT. “Je suis ravi que ce travail montre que nous pouvons utiliser l’IA pour aider à combattre des pathogènes problématiques tels que A. baumannii.”

Collins et Stokes sont les auteurs principaux de la nouvelle étude, qui paraît aujourd’hui dans Nature Chemical Biology. Les auteurs principaux de l’article sont les étudiants diplômés de l’Université McMaster Gary Liu et Denise Catacutan et la récente diplômée de McMaster Khushi Rathod.

Découverte de médicaments

Au cours des dernières décennies, de nombreuses bactéries pathogènes sont devenues de plus en plus résistantes aux antibiotiques existants, tandis que très peu de nouveaux antibiotiques ont été développés.

Il y a plusieurs années, Collins, Stokes et la professeure du MIT Regina Barzilay (également auteure de la nouvelle étude) ont cherché à combattre ce problème croissant en utilisant l’apprentissage automatique, une forme d’intelligence artificielle qui peut apprendre à reconnaître des modèles dans de vastes quantités de données. Collins et Barzilay, qui co-dirigent la Clinique Abdul Latif Jameel du MIT pour l’apprentissage automatique en santé, espéraient que cette approche pourrait être utilisée pour identifier de nouveaux antibiotiques dont les structures chimiques sont différentes de celles de tous les médicaments existants.

Dans leur démonstration initiale, les chercheurs ont entraîné un algorithme d’apprentissage automatique à identifier des structures chimiques qui pourraient inhiber la croissance de E. coli. Dans un examen de plus de 100 millions de composés, cet algorithme a produit une molécule que les chercheurs ont appelée halicin, d’après le système d’intelligence artificielle fictif de “2001 : L’Odyssée de l’espace”. Cette molécule, ont-ils montré, pouvait tuer non seulement E. coli, mais aussi plusieurs autres espèces bactériennes résistantes au traitement.

“Après cette publication, lorsque nous avons montré que ces approches d’apprentissage automatique peuvent bien fonctionner pour des tâches complexes de découverte d’antibiotiques, nous avons concentré nos efforts sur ce que je considère comme l’ennemi public numéro un des infections bactériennes multirésistantes aux médicaments, à savoir Acinetobacter”, explique Stokes.

Pour obtenir des données d’entraînement pour leur modèle de calcul, les chercheurs ont d’abord exposé A. baumannii cultivé dans une boîte de Petri à environ 7 500 composés chimiques différents pour voir lesquels pourraient inhiber la croissance du microbe. Ensuite, ils ont introduit la structure de chaque molécule dans le modèle. Ils ont également indiqué au modèle si chaque structure pouvait inhiber la croissance bactérienne ou non. Cela a permis à l’algorithme d’apprendre les caractéristiques chimiques associées à l’inhibition de la croissance.

Une fois que le modèle a été entraîné, les chercheurs l’ont utilisé pour analyser un ensemble de 6 680 composés qu’il n’avait pas vu auparavant, provenant du Drug Repurposing Hub du Broad Institute. Cette analyse, qui a pris moins de deux heures, a donné quelques centaines de meilleurs résultats. Parmi ceux-ci, les chercheurs ont choisi 240 à tester expérimentalement en laboratoire, en se concentrant sur les composés dont les structures étaient différentes de celles des antibiotiques existants ou des molécules des données d’entraînement.

Ces tests ont produit neuf antibiotiques, dont l’un était très puissant. Ce composé, qui avait été exploré à l’origine comme médicament potentiel contre le diabète, s’est révélé extrêmement efficace pour tuer A. baumannii, mais n’a eu aucun effet sur d’autres espèces bactériennes, notamment Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus et Enterobacteriaceae résistantes aux carbapénèmes.

Cette capacité de tuer un “spectre étroit” est une caractéristique souhaitable pour les antibiotiques car elle réduit au minimum le risque de propagation rapide de la résistance des bactéries au médicament. Un autre avantage est que le médicament épargnerait probablement les bactéries bénéfiques qui vivent dans le tube digestif humain et contribuent à supprimer les infections opportunistes telles que Clostridium difficile.

« Les antibiotiques doivent souvent être administrés de manière systémique et la dernière chose que vous voulez faire est de causer une dysbiose significative et d’ouvrir ces patients déjà malades à des infections secondaires », explique Stokes.

Un mécanisme novateur

Dans des études sur des souris, les chercheurs ont montré que le médicament, qu’ils ont nommé abaucin, pouvait traiter les infections de plaies causées par A. baumannii. Ils ont également montré, dans des tests en laboratoire, qu’il fonctionne contre une variété de souches de A. baumannii résistantes aux médicaments, isolées de patients humains.

D’autres expériences ont révélé que le médicament tue les cellules en interférant avec un processus connu sous le nom de trafic des lipoprotéines, que les cellules utilisent pour transporter des protéines de l’intérieur de la cellule à l’enveloppe cellulaire. Plus précisément, le médicament semble inhiber LolE, une protéine impliquée dans ce processus.

Toutes les bactéries Gram-négatives expriment cette enzyme, les chercheurs étaient donc surpris de constater qu’abaucin est si sélectif en ciblant A. baumannii. Ils émettent l’hypothèse que de légères différences dans la façon dont A. baumannii effectue cette tâche pourraient expliquer la sélectivité du médicament.

« Nous n’avons pas encore finalisé l’acquisition des données expérimentales, mais nous pensons que c’est parce qu’A. baumannii effectue le trafic des lipoprotéines un peu différemment des autres espèces Gram-négatives. Nous croyons que c’est pourquoi nous obtenons cette activité à spectre étroit », explique Stokes.

Le laboratoire de Stokes travaille maintenant avec d’autres chercheurs de McMaster pour optimiser les propriétés médicinales du composé, dans l’espoir de le développer pour une utilisation éventuelle chez les patients.

Les chercheurs prévoient également d’utiliser leur approche de modélisation pour identifier des antibiotiques potentiels pour d’autres types d’infections résistantes aux médicaments, notamment celles causées par Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa.

La recherche a été financée par le Centre David Braley pour la découverte d’antibiotiques, la Fondation de la famille Weston, le projet Audacious, l’Institut de transformation numérique C3.ai, la clinique Abdul Latif Jameel pour l’apprentissage automatique en santé, le programme DTRA Discovery of Medical Countermeasures Against New and Emerging Threats, le programme DARPA Accelerated Molecular Discovery, les Instituts de recherche en santé du Canada, Génome Canada, la Faculté des sciences de la santé de l’Université McMaster, la famille Boris, une bourse Marshall et le programme de recherche biologique et environnementale du département de l’énergie.

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