Le système d’injection bactérienne délivre des protéines chez les souris et les cellules humaines.

The bacterial injection system delivers proteins to mice and human cells.

Avec un développement ultérieur, le système programmable pourrait être utilisé dans une gamme d’applications, y compris les thérapies géniques et contre le cancer.

Des chercheurs de l’Institut McGovern pour la recherche sur le cerveau au MIT et de l’Institut Broad du MIT et de Harvard ont exploité un système bactérien naturel pour développer une nouvelle approche de livraison de protéines qui fonctionne dans les cellules humaines et animales. La technologie, décrite aujourd’hui dans Nature, peut être programmée pour délivrer diverses protéines, y compris celles pour l’édition génétique, à différents types de cellules. Le système pourrait potentiellement être une façon sûre et efficace de délivrer des thérapies géniques et des thérapies contre le cancer.

Sous la direction du professeur associé du MIT Feng Zhang, qui est chercheur à l’Institut McGovern et membre du noyau de l’Institut Broad, l’équipe a exploité une structure d’injection en forme de seringue produite par une bactérie, qui se lie naturellement aux cellules d’insectes et leur injecte une charge protéique. Les chercheurs ont utilisé l’outil d’intelligence artificielle AlphaFold pour concevoir ces structures de seringue afin de délivrer une gamme de protéines utiles à la fois aux cellules humaines et aux cellules de souris vivantes.

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“C’est un très bel exemple de la façon dont l’ingénierie des protéines peut modifier l’activité biologique d’un système naturel”, explique Joseph Kreitz, premier auteur de l’étude, étudiant diplômé en génie biologique au MIT et membre du laboratoire de Zhang. “Je pense que cela confirme l’ingénierie des protéines comme un outil utile en bioingénierie et dans le développement de nouveaux systèmes thérapeutiques.”

“La délivrance de molécules thérapeutiques est un obstacle majeur pour la médecine, et nous aurons besoin d’une grande variété d’options pour amener ces nouvelles thérapies puissantes dans les bonnes cellules du corps”, ajoute Zhang. “En apprenant de la façon dont la nature transporte les protéines, nous avons pu développer une nouvelle plate-forme qui peut aider à combler cette lacune.”

Zhang est l’auteur principal de l’étude et est également professeur de neurosciences James et Patricia Poitras au MIT et chercheur à l’Institut médical Howard Hughes.

Injection par contraction

Les bactéries symbiotiques utilisent les machines en forme de seringue d’environ 100 nanomètres de long pour injecter des protéines dans les cellules hôtes afin d’ajuster la biologie de leur environnement et d’améliorer leur survie. Ces machines, appelées systèmes d’injection contractiles extracellulaires (eCIS), sont constituées d’un tube rigide à l’intérieur d’une gaine qui se contracte, entraînant une pointe à l’extrémité du tube à travers la membrane cellulaire. Cela force la charge protéique à l’intérieur du tube à pénétrer dans la cellule.

À l’extérieur d’une extrémité de l’eCIS se trouvent des fibres de queue qui reconnaissent des récepteurs spécifiques à la surface de la cellule et s’y fixent. Des recherches antérieures ont montré que les eCIS peuvent naturellement cibler les cellules d’insectes et de souris, mais Kreitz pensait qu’il pourrait être possible de les modifier pour délivrer des protéines aux cellules humaines en ré-ingénierant les fibres de queue pour se lier à différents récepteurs.

En utilisant AlphaFold, qui prédit la structure d’une protéine à partir de sa séquence d’acides aminés, les chercheurs ont redessiné les fibres de queue d’un eCIS produit par des bactéries Photorhabdus pour se lier aux cellules humaines. En ré-ingéniant une autre partie du complexe, les scientifiques ont trompé la seringue pour délivrer une protéine de leur choix, dans certains cas avec une efficacité remarquablement élevée.

L’équipe a fabriqué des eCIS qui ciblaient les cellules cancéreuses exprimant le récepteur EGF et a montré qu’ils tuaient presque 100 % des cellules, mais n’affectaient pas les cellules sans le récepteur. Bien que l’efficacité dépende en partie du récepteur que le système est conçu pour cibler, Kreitz dit que les résultats démontrent la promesse du système avec une ingénierie réfléchie.

Les chercheurs ont également utilisé un eCIS pour délivrer des protéines au cerveau de souris vivantes – où il n’a pas provoqué de réponse immunitaire détectable, suggérant que les eCIS pourraient un jour être utilisés pour délivrer en toute sécurité des thérapies géniques aux humains.

Emballage de protéines

Kreitz dit que le système eCIS est polyvalent, et que l’équipe l’a déjà utilisé pour délivrer une gamme de charges utiles, notamment des protéines d’éditeur de base (qui peuvent apporter des modifications à une seule lettre de l’ADN), des protéines toxiques pour les cellules cancéreuses et Cas9, une grande enzyme de coupure de l’ADN utilisée dans de nombreux systèmes d’édition génétique.

À l’avenir, Kreitz dit que les chercheurs pourraient concevoir d’autres composants du système eCIS pour ajuster d’autres propriétés, ou pour délivrer d’autres charges utiles telles que de l’ADN ou de l’ARN. Il veut également mieux comprendre la fonction de ces systèmes dans la nature.

“Nous et d’autres avons montré que ce type de système est incroyablement diversifié dans la biosphère, mais ils sont peu caractérisés”, explique Kreitz. “Et nous croyons que ce type de système joue des rôles vraiment importants en biologie qui restent à explorer.”

Ce travail a été soutenu en partie par les National Institutes of Health, Howard Hughes Medical Institute, Poitras Center for Psychiatric Disorders Research au MIT, Hock E. Tan and K. Lisa Yang Center for Autism Research au MIT, K. Lisa Yang and Hock E. Tan Molecular Therapeutics Center au MIT, K. Lisa Yang Brain-Body Center au MIT, Broad Institute Programmable Therapeutics Gift Donors, The Pershing Square Foundation, William Ackman, Neri Oxman, J. et P. Poitras, Kenneth C. Griffin, BT Charitable Foundation, la famille Asness, la famille Phillips, D. Cheng et R. Metcalfe.

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